Antiandrógenos de Segunda Geração

A enzalutamida foi descrita pela primeira vez em 2009 como um antiandrógeno de segunda geração com maior afinidade para o AR do que 

bicalutamida e capaz de reter a atividade na presença de aumento da expressão de AR, frequentemente observada no CaP metastático. 

A enzalutamida também impediu a translocação nuclear do AR e prejudicou a ligação do domínio de ligação do DNA do AR ao 

elementos de resposta hormonal em genes responsivos a andrógenos (McEwan, 2013). Desde a sua identificação, a enzalutamida entrou

a clínica para uso terapêutico em vários países desenvolvidos. Apesar de sua maior eficácia em comparação com a bicalutamida,

a pesquisa ainda revelou mecanismos de resistência em pacientes, incluindo uma mutação inativadora F868L no AR LBD

(Lallous et al., 2016). A resistência também é conferida pela expressão de variantes de splicing AR sem o LBD (Antonarakis et al., 2014).

Um RNA Malat1 longo e não codificante também demonstrou conduzir a seleção mediada por enzalutamatide da expressão de AR-v7 e 

a regulação negativa dessas variantes de splicing pode ser alcançada por siRNA e o intensificador de degradação ASC-J9 (Wang et al., 2017).

A mutação F868L também demonstrou conferir resistência à apalutamida (ARN-509, Tabela 2), que está atualmente na fase III

ensaios clínicos para câncer de próstata resistente à castração (Balbas et al., 2013). Embora a apalutamida tenha sido relatada como tendo maior

eficácia do que a enzalutamida em modelos animais de CaP, juntamente com a ausência de localização nuclear de AR ou ligação de DNA, resta

ser visto como a droga irá comparar com a enzalutamida em um ensaio de larga escala.